作者丨蘇北佛樓蜜

(資料圖片僅供參考)

編輯丨陳伊凡

題圖丨視覺中國

何時能有一勞永逸的新冠疫苗？注射式、吸入式新冠疫苗又有什么不同，哪一款更有效？針對新冠疫苗研發(fā)正在分化出幾條路徑，哪些路徑更靠譜？

在為期三年多的抗疫戰(zhàn)役中，時至今日，全區(qū)范圍內(nèi)已有數(shù)十億人接種了冠狀疫苗，疫苗已挽救了2000多萬人的生命。

但不幸的是，病毒變體可以逃避原始疫苗提供的免疫力。因此，世界各地的疫苗開發(fā)商正在研究幾十種 “下一代 ”新冠疫苗。換言之，不僅僅是第一版疫苗的簡單更新，而是使用新技術(shù)和平臺。

這些疫苗是多樣化的群體，總的目標應(yīng)對病毒變化提供有“彈性”且持久的保護。部分疫苗可以作用于多種病毒，甚至包含尚未出現(xiàn)的冠狀病毒。

對此，知名學術(shù)期刊Nature于今日發(fā)布最新論文，探索了在不同技術(shù)催化下，對新一代一代疫苗的期望。

為什么我們需要更多的疫苗？

如果想要回答標題的提問，其實就是一個詞：進化——病毒的進化。

第一批被批準的新冠疫苗主要針對首次確認的病毒，這些疫苗有不同類型。有些是由mRNA組成，有些是冠狀病毒本身或其某些蛋白質(zhì)的滅活版本，但所有的原理都是通過讓肌體接觸抗原（病毒的一部分）來激起免疫反應(yīng)，避免疾病。

廣義上講，這種免疫反應(yīng)來自B細胞，它產(chǎn)生的抗體可以阻止新冠病毒感染細胞，同時也來自T細胞，它可以破壞受感染的細胞，并支持其他免疫反應(yīng)。

疫苗接種還產(chǎn)生了一個“記憶細胞”池，用于延長免疫力，即使在最初的抗體水平下降之后，在隨后的感染中，記憶B細胞也能繼續(xù)增殖并分化為產(chǎn)生更多抗體的細胞。

疫苗如何保護我們？

盡管這些疫苗對疾病提供了持久保護，但它們對病毒感染的保護力在幾個月內(nèi)就會逐漸減少。而且新冠病毒的變種（如Omicron等）已經(jīng)進化出突變，使其能夠逃避部分免疫力。例如，由最初的疫苗產(chǎn)生的記憶反應(yīng)產(chǎn)生的抗體不那么容易“抓住”O(jiān)micron。這將持續(xù)減少疫苗的保護力。

隨后，各大公司開始引入第二代疫苗，以提高對Omicron變體的免疫力。希望能進一步針對特定變體，來跟上病毒的演變。因此，研究小組正在采取幾種方法來開發(fā)新疫苗。

進化的病毒，迭代的疫苗

為了應(yīng)對新冠病毒變種，疫苗開發(fā)商輝瑞公司和Moderna去年推出了更新的mRNA疫苗。這些疫苗被稱為二價疫苗，因為它們編碼了來自原始病毒和Omicron的尖峰蛋白分子。

二價疫苗主要三個方面起作用。

像其他加強針一樣，它們刺激已經(jīng)由以前的疫苗建立起來的記憶B細胞，這種細胞反應(yīng)讓人體內(nèi)能夠產(chǎn)生針對變種病毒的抗體，同時它們的效力也會隨著時間的推移而加強。

當人體免疫系統(tǒng)察覺到變種病毒表面的尖峰蛋白時，記憶B細胞會經(jīng)歷一個突變和選擇的進化“訓練“過程，產(chǎn)生一個B細胞池，編碼與Omicron的尖峰蛋白結(jié)合得更緊密的抗體。

最后，二價疫苗的Omicron成分也會招募新的B細胞，產(chǎn)生自己的抗體。

二價疫苗是怎么起效的？

這讓二價強化針比原始疫苗的強化針能更好地保護人們免受Omicron感染。但即便如此，疫苗更新總是比不斷演變的病毒晚一兩步?？茖W家們希望開發(fā)出能夠針對未來會產(chǎn)生的各種變種、提供“廣泛保護性“疫苗。

一些疫苗的目標是針對穗狀蛋白的特定區(qū)域產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這些區(qū)域在病毒變體顯得十分“保守”，簡單來說它們并不會變異。其中，受體結(jié)合域（RBD）是重點攻略區(qū)域，它與人體細胞上的ACE2受體蛋白結(jié)合，是人體最有效的感染阻斷抗體的目標。

目前，西雅圖的華盛頓大學和帕薩迪納的加州理工學院（Caltech），正在制作“馬賽克”疫苗——納米粒子上點綴著來自新冠病毒和同家族冠狀病毒（稱為沙貝科病毒）的RBD，例如冠狀病毒和其他從蝙蝠身上分離出來的病毒。

當一個B細胞在這些“馬賽克”納米顆粒上識別一個以上的RBD，就可以“抓住”來自多個病毒物種的上訴保守區(qū)域，隨之而來的是更強的結(jié)合力。這一過程反過來又能觸發(fā)B細胞的繁殖，并產(chǎn)生更多的抗體。

如何提供更全面的保護？

但值得注意的是，只識別一種病毒種類的RBD的B細胞結(jié)合力較弱，不會產(chǎn)生這種反應(yīng)。研究人員希望，使用馬賽克納米顆粒將產(chǎn)生一個豐富的抗體池，能夠識別不同冠狀病毒種類的多個RBD。

動物研究表明，這些疫苗確實引發(fā)了對各種沙貝科病毒的保護性反應(yīng)，第一批臨床試驗將在未來兩年內(nèi)開始。

許多第一代新冠疫苗只促使人們對SARS-CoV-2的尖峰蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但下一代疫苗也提供其他病毒蛋白，希望能產(chǎn)生更多樣化的免疫反應(yīng)，去安全地“模仿”感染所帶來的保護力。

美國生物技術(shù)公司Gritstone正在開發(fā)一種這樣的疫苗：它使用mRNA疫苗技術(shù)，包含幾種SARS-CoV-2蛋白的指令。

同時，德克薩斯州的生物技術(shù)公司Vaxxinity正在開發(fā)一種基于蛋白質(zhì)的疫苗，它能讓人體接觸到多種抗原。該公司對外表示，計劃在今年申請英國和澳大利亞的授權(quán)，此前的第三階段試驗顯示該疫苗是安全的，作為加強劑使用時，也能產(chǎn)生強烈的抗體反應(yīng)。

下一代疫苗有什么不同

關(guān)于“下一代疫苗”還有另一種定義方式，即按送入體內(nèi)的方法進行分類。

現(xiàn)有的疫苗至少使用四種方法中的一種：核酸疫苗（主要是mRNA）指示細胞制造新冠病毒尖峰蛋白；滅活疫苗使用冠狀病毒本身的版本；蛋白質(zhì)疫苗由尖峰蛋白或其RBD組成；病毒載體疫苗使用修改過的病毒將尖峰蛋白指令送入細胞。

下一代疫苗主要改變了上述傳輸機制。

其中，輝瑞和Moderna開發(fā)的疫苗由“包裝在脂肪納米粒子”中的改良版尖峰的mRNA指令組成。

在新技術(shù)中，自我復(fù)制RNA（saRNA）疫苗還包含一種酶的指令，該酶可指導(dǎo)細胞產(chǎn)生更多的穗狀物副本。這意味著，與傳統(tǒng)的mRNA疫苗相比，較小劑量的saRNA疫苗就可以達到相同、甚至更強的免疫反應(yīng)。

saRNA疫苗作用原理

更重要的是，較小的初始劑量也可能減少副作用。

由美國公司Arcturus Therapeutics開發(fā)的一種saRNA疫苗在2022年4月完成了一項III期試驗，該公司目前已經(jīng)在日本開始了另一項III期試驗，并計劃在日本申請授權(quán)。

除此之外，幾種基于蛋白質(zhì)的新冠疫苗已在全球范圍內(nèi)獲得授權(quán)，其中包含美國生物技術(shù)公司Novavax，該公司生產(chǎn)的疫苗主要由新冠病毒尖峰蛋白或其RBD的穩(wěn)定形式組成，成本更低。

這類疫苗的主要結(jié)構(gòu)是由自我組裝成足球狀結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，上面鑲有穗狀蛋白或RBD。利用病毒分子的重復(fù)排列模仿去模仿真實病毒，病產(chǎn)生了更有力的免疫反應(yīng)。

此外另一種納米粒子疫苗已經(jīng)獲得批準：2022年4月，韓國監(jiān)管機構(gòu)批準了一種疫苗，也是由華盛頓大學開發(fā)的，含有來自SARS-CoV-2原始版本的RBDs。

一項III期試驗顯示，該疫苗將抗體反應(yīng)比阿斯利康開發(fā)的病毒載體疫苗高幾倍，該疫苗使用編碼穗狀抗原的黑猩猩腺病毒。然而，開發(fā)該疫苗的韓國公司SK biosciences在2022年末表示，由于韓國對該疫苗的需求較低，它已經(jīng)暫停了生產(chǎn)。

同時。部分公司也希望不借助注射這一方式開發(fā)更加便利的疫苗。其中，部分疫苗以霧狀通過鼻子/嘴吸入，或以鼻腔滴注的方式吸入。以此作用在鼻子和嘴邊的薄粘膜（病毒最先作用在人體的地方）上，促使免疫反應(yīng)發(fā)生，這些疫苗理論上可以在病毒傳播之前阻止它發(fā)揮“作用”。

吸入疫苗作用示意圖

來自動物研究的數(shù)據(jù)表明這是可行的，而且至少有五種鼻腔疫苗已經(jīng)被批準使用，其中我國有兩種，印度、伊朗和俄羅斯各有一種。但是目前還沒有數(shù)據(jù)表明這些疫苗在減少病毒感染或傳播方面比注射疫苗更好。

流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的疫苗研發(fā)執(zhí)行主任梅蘭妮-薩維爾說，開發(fā)這些疫苗和其他下一代COVID-19疫苗的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是證明它們比現(xiàn)有疫苗有真正的改進，該基金會位于奧斯陸，是下一代COVID-19疫苗的主要資助者。

三年間，與新冠病毒的無聲對抗里，上述技術(shù)和平臺已經(jīng)取得了或多或少的進展，相信在不遠的未來，“新一代”疫苗們能夠終止這人類與病毒被迫共舞的日子。

關(guān)鍵詞： omicron